Mitokondriya: İmprinted Beyin Epigenetikasında Eksik Parçalar?

Əvvəldən, yalnız anadan miras qalan mitokondrial genlərin, beyin inkişafının valideynlərdən gələn genlər arasındakı bir qarşıdurmanın nəticəsi olduğunu iddia etdiyi üçün, beyin damğasına qoyulmuş beyin nəzəriyyəsində rol oynamalı idi. Bəs nə rolu var? Nüvənin xaricində və genetik hərəkətin mərkəzi səhnəsindən çox uzaqda olan yalnız 37 mitokondrial gen necə vacib ola bilər? Daha əvvəlki bir yazıda o vaxt edə biləcəyim ən yaxşı cavabları verdim, amma indi Paola Bressan və Peter Kramerin (solda göstərilən) p aperi tapmacanın itkin hissəsini yerinə qoydu:

Yalnız kişilərə zərər verən zərərli mutasiyaların seçim yolu ilə təmizlənməsi mümkün olmadığından, mitokondrial genlərin qadınlara kişilərdən daha çox fayda gətirməsi üçün inkişaf etmişdir [...]. Şübhəsiz ki, kişi məhsuldarlığını azaldan mitokondrial DNT variantları olduqca yaygındır [...]. Həqiqətən, bir erkək olmaqdan asılı olmayaraq heç bir təkamül marağı olmayan mitokondriyanın, intrauterin inkişaf zamanı kişiləri öldürmək və ya qadınlaşdırmaq üçün seçilə biləcəyi ehtimal olunurdu [...]. Bununla birlikdə, Y xromosomunun bəzi bölgələrinin daha sürətli implantasiya və inkişaf etdirilməsinə doğru irəliləyə biləcəyi və qadınların üstünlüklü abortuna səbəb ola biləcəyi eyni dərəcədə təxribatçı təklifi nəzərə alsaq, bu təklif yalnız ədalətli görünəcək [...]; ... Mitokondriyal və nüvə genləri arasındakı cinslərin bir döyüşünün ilkin şərtləri yerində görünür, çünki iki dəst bir-birinə çox müxtəlif yollarla təsir edə bilər [...].

Bu müəlliflərin də qeyd etdiyi kimi, epigenetik bozuklukların simptomları (yəni gen ekspresyonunu təsir edənlər) mitokondriyal xəstəliklərə bənzər bir şəkildə bənzəyir. Metilasyon əsas amildir və onu kodlayan genlərin ifadəsi mitokondrial DNT-də görülən ümumi bir mutasiyadan narahatdır. Müəlliflər mitokondrial DNT-nin hüceyrədən çıxarılmasının hüceyrə genlərinin metilasyonunu kütləvi şəkildə dəyişdirdiyini və bu sapmaların yenidən tətbiq olunaraq qismən bərpa edilə biləcəyini qeyd edirlər. Metilasyonla susdurulmasında rol oynayan əhəmiyyətli bir genin olduğuna diqqət çəkirlər. MECP2, məməli qadınlarda təkrarlanan, lakin kişilərdə tək bir nüsxədə mövcud olan X xromosomundadır:

Bu genin mutasiyaları, Rett sindromu və PPM-X sindromu, təxminən bir-birinin güzgü şəkli olan iki xəstəlik ilə əlaqələndirilir. Rett sindromu, atadan miras alınan X xromosomundakı qüsurlu bir MECP2 geni ilə əlaqədardır [...] və demək olar ki, yalnız qadınları təsir edir, çünki normal olaraq bu xromosomu yalnız qızları alır. Bozukluk, otizmə bənzər simptomlarla gəlir [...]. PPM-X sindromu, anadan irsi X xromosomunda qüsurlu bir MECP2 geni ilə əlaqədardır; çünki oğullarda səhv ananın X xromosomunu atalıq birliyi kompensasiya edə bilməz, kişilərdə tam pozğunluq mövcuddur, halbuki qadınlarda heç bir simptom və ya yüngül bir intellektual əlillik göstərilə bilməz [...]. PPM-X sindromu manik-depresif psixoz ilə güclü əlaqələndirilir [...]. Maraqlıdır ki, MECP2 geninin qüsurlu olmadığı, lakin təkrarlandığı oğlanlarda MECP2 təkrarlama sindromu, bunun yerinə otistik simptomlarla müşayiət olunur [...].

... damgalanmış beyin nəzəriyyəsinin gözlədiyi kimi və müəlliflərin aşağıdakı cədvəlində göstərildiyi kimi:

Bressan və Kramer, Rett sindromunun mitokondrial pozğunluqlarla gecikmiş inkişaf və əzələ zəifliyindən tutma və ürək problemlərinə qədər bir çox xüsusiyyəti olduğunu və birbaşa və ya dolayı yolla birbaşa və ya dolayı yolla MECP2 gen, mitokondrial funksiyaları tənzimləyən nüvə genlərinin ifadəsini təsir göstərir. Faktiki olaraq,

... Rett-sindromlu xəstələrin hüceyrələri, MECP2 geninin xaric edildiyi sağlam gəmirici hüceyrələr kimi, az enerji və çoxlu sərbəst radikal istehsal edən düzgün olmayan, zəif işləyən mitokondriyaları ehtiva edir. Balıq yağı kimi sərbəst radikalları təsirsiz hala gətirən iltihab əleyhinə pəhriz əlavələri, qızlarda Rett əlamətlərini yaxşılaşdıraraq mitokondrial disfunksiyanın yalnız bir yan təsir olmaqdansa, sindroma kömək etdiyini göstərir [...]. Bundan əlavə, davranış əlamətlərinə görə klassik Rett sindromlu xəstələr kimi təsnif edilən bəzi xəstələrdə qüsurlu bir MECP2 geni daşımırlar, ancaq mitokondrial DNT-lərində mutasiyalar var [...].

Həqiqətən və yuxarıdakı cədvəldə göstərildiyi kimi:

Disfunksional mitokondriya və sərbəst radikalların yüksək səviyyəsi Beckwith-Wiedemann [...], Angelman [...] və Prader-Willi [...] sindromları ilə yanaşı, autizm [...] və şizofreniya [...]. Əslində, onlar xroniki psixoloji stresdən [...] və yorğunluqdan [...] Alzheimer və Parkinson xəstəliyinə [...] qədər praktik olaraq bütün zehni əzablarda [...] müşahidə edilmişdir.

Bu müəlliflərin də şərh etdiyi kimi, mitoxondrial xəstəlik ilk növbədə psixiatrik simptomlarla özünü göstərə bilər və mitoxondrial DNT-dəki mutasiyalar hər cür nevroloji və psixiatrik xəstəlikləri olan xəstələrdə olur. Buna baxmayaraq,

mitokondrial DNT-də mutasiyaların meydana gəlməsini azaldan tək bir genetik dəyişiklik, daşıyıcılarının yüzə qədər yaşamaq ehtimalını artırır [...]. Bütün bu genetik variant, sərbəst radikalların sızma nisbətini kiçik bir miqdarda azaltmaqdır, bu, ömür boyu artırıla bilən demək olar ki, hiss olunmayan bir fayda [...]. Həqiqətən, belə bir sızmanı yavaşlatmaqla, qocalma ilə əlaqəli bütün degenerativ xəstəliklərin təxirə salına biləcəyi barədə inandırıcı bir mübahisə irəli sürülmüşdür [...]. Diqqət yetirin ki, hüceyrələr içərisində ən çox görülən patogen mitokondrial DNT mutasiyasının meydana gəlməsindəki incə artımlar nüvə genlərinin ekspresiyasında kəskin dəyişiklikləri əmələ gətirə bilər - aşağı mutasiya səviyyəsi şəkərli diabet və ya autizm kimi, daha yüksək olan çox sistemli degenerativ xəstəlik [... ]. Yüksək bir mutasiya səviyyəsi, əslində Alzheimer və Parkinson xəstəliklərinə bənzər bir şəkildə oxşar bir gen ifadəsi profilini yaradır [...].

Nəhayət, basılan beyin nəzəriyyəsi Bressan və Kramerin yekun təklifini ifadə edir:

... beyinlə əlaqəli problemlərin səbəbinin beyində axtarılması lazım olan ənənəvi fikir sadəlövh və yanıltıcıdır [...]. Bu kimi problemlərin çoxunun əvəzinə, yüksək baxımlı beynin xüsusilə həssas olduğu sistem qüsurları - enerjinin yaranması və paylanması ilə əlaqəli qüsurlar tərəfindən yönəldildiyi daha asan görünür [...].